Sapos da América do Norte são regularmente comidos por cobras hognose, corujas, gambás, falcões e guaxinins. As cobras-garter em particular são anteriores aos sapos e supostamente desenvolveram imunidade ou resistência a seu veneno. Ovos de sapo e girinos são comidos por peixes, besouros e vários insetos.
Embora os sapos possam se defender com suas secreções cutâneas venenosas e glândulas paratóides, que produzem uma substância química tóxica de mau cheiro como um impedimento, alguns animais como os guaxinins aprendem a virar sapos para evitar o veneno e comer a parte de baixo dos sapos. Apesar de terem o tamanho ideal para serem presas, os sapos se beneficiam de suas glândulas paratóides. De acordo com Penn State, a produção do veneno nessas glândulas decorre da variedade de venenos gerados por artrópodes na dieta natural dos sapos, especialmente porque sapos em cativeiro alimentados com uma dieta mais limitada não produzem esse veneno. Os sapos empregam camuflagem limitada para deter os predadores e não se aventuram à luz do dia ou mesmo sob o luar, recuando para baixo de rochas, troncos e folhagens para evitar a detecção. Observou-se que alguns sapos se fingiram de mortos ao encontrar predadores, embora isso ofereça sucesso limitado. Os sapos também podem inflar seus corpos para parecerem maiores e mais ameaçadores para espantar os predadores.
